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by notiulti

Todavía nos falta algo en el genoma. A esto a veces se le llama “herencia perdida”. Crédito: Institutos Nacionales de Salud.

Hace veinte años, se publicó un genoma humano aproximado. Hubo muchas predicciones optimistas para el futuro cercano y lejano. El entonces “futuro” es el “presente” de hoy. Y Francis Collins, entonces director del proyecto Genoma Humano, admite ahora que no todas las visiones audaces de hace veinte años se han hecho realidad. El genoma humano ha demostrado ser significativamente más complicado de lo que los genetistas imaginaban hace dos décadas.

Steven A. McCarroll, Broad Institute of MIT and Havard, profesor de Ciencias Biomédicas y Genética.  Crédito: Instituto Broad.

Steven A. McCarroll, Broad Institute of MIT and Havard, profesor de Ciencias Biomédicas y Genética. Crédito: Instituto Broad.

Uno de los obstáculos es la “herencia perdida”. Sabemos que muchas propiedades tienen una base hereditaria bastante clara. La búsqueda de secuencias de ADN que contengan estas instrucciones hereditarias produce solo capturas escasas. Aunque los genetistas encuentran algunos talentos, su suma no es suficiente para “cubrir” la base genética de estos rasgos. Todavía falta algo en nuestro genoma. A esto a veces se le llama “herencia perdida”.

Los líderes en genética Steven McCarroll y Po-Ru Loh del Boston Broad Institute ahora parecen haber estado tras la pista de la “herencia perdida”.

Busca en el lugar equivocado

La mayoría de los estudios existentes que buscan los fundamentos hereditarios de varios rasgos, desde la propensión a las enfermedades de la civilización hasta la inteligencia, se han centrado en secciones del ADN donde los individuos difieren en una letra del código genético. Este tipo de variabilidad se denomina “polimorfismo de un solo nucleótido” o SNP. No es el único tipo de variabilidad de información heredada, pero es uno de los más populares. Su ventaja es que es fácil de identificar. Pero es la búsqueda con el SNP la que revela solo una parte de la base hereditaria de las propiedades. El resto está en otro lugar. ¿Pero donde?

Po-Ru Loh, Broad Institute of MIT y Harvard, matemático, jefe de laboratorio.  Crédito: Instituto Broad.

Po-Ru Loh, Broad Institute of MIT y Harvard, matemático, jefe de laboratorio. Crédito: Instituto Broad.

Pocos estaban dispuestos a buscar otro tipo de diferencia llamada repeticiones en tándem de número variable, o VNTR. Esto se debe a que son bastante difíciles de identificar. Los métodos existentes para leer el ADN no se adaptan a ellos. La situación de buscar “herencia perdida” se asemejaba a un viejo chiste sobre un tipo que buscaba las llaves del coche en su casa en la sala de estar, y cuando su esposa le pregunta si las perdió en su casa en el apartamento, él responde: “Pero no, Los perdí en ortigas detrás del garaje. Pero se ve mejor aquí “.

Ronen E. Mukamel, Facultad de Medicina de Harvard, Loh Lab.  Especialista en algoritmos estadísticos para genética de big data y primer autor de una publicación en Science.  Crédito: Universidad de Harvard.

Ronen E. Mukamel, Facultad de Medicina de Harvard, Loh Lab. Especialista en algoritmos estadísticos para genética de big data y primer autor de una publicación en Science. Crédito: Universidad de Harvard.

El equipo de McCarroll y Loh decidió buscar las ortigas detrás del garaje y buscaron los VNTR difíciles de identificar. Y he aquí. Las personas que diferían en VNTR también diferían en características con una base hereditaria significativa. Para algunas propiedades, un VNTR tuvo un efecto mayor que todos los SNP detectados hasta ahora. ¿Como es posible?

Tartamudeos de genes y proteínas de varias longitudes.

Detrás del término VNTR hay un lugar de información hereditaria, donde el gen parece haber tartamudeado. Allí se repite una pequeña sección. Algunas veces más, otras menos. La longitud de la proteína que codifica este gen varía según el número de repeticiones. Algunas personas tienen una cadena más corta de esta proteína y consta, por ejemplo, de mil aminoácidos. Otro tiene una versión larga del gen y su proteína está formada por dos mil aminoácidos.

Los científicos no detectaron VNTR directamente. Los detectaron mediante procedimientos estadísticos que obtuvieron información existente sobre los genomas de 400.000 personas, así como información sobre los SNP en los genomas. También tenían registros médicos disponibles para estas personas.

La bioinformática pasó las secuencias de 118 genes que codifican proteínas a través de un “tamiz” estadístico en el VNTR. Seleccionaron 786 parámetros de la documentación médica e intentaron correlacionarlos con los VNTR detectados. Se ha demostrado que los VNTR hablan con mucha fuerza, por ejemplo, en la capacidad del cuerpo para descomponer las lipoproteínas, un proceso que afecta la susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares. También encontraron el efecto de VNTR sobre la función renal y, por lo tanto, sobre la inclinación hacia el fondo.


Crédito: The Biology Project, Universidad de Arizona

Crédito: The Biology Project, Universidad de Arizona

VNTR significa “número variable de repeticiones en tándem”. Las repeticiones son secuencias cortas de ADN que se repiten en un locus cromosómico particular. Están esparcidos por todo el genoma humano. Algunas secuencias están ubicadas en un solo sitio (locus único) en el genoma humano. Los individuos diferimos en el número de unidades repetidas en muchas repeticiones en tándem. Dichos loci se denominan VNTR. Para ilustrar nuestra diversidad: Un VNTR describe que una secuencia de 17 pares de bases de ADN se puede repetir hasta 450 veces.

Si el ADN que flanquea el VNTR se digiere con una endonucleasa de restricción, el tamaño del fragmento de ADN resultante varía, como se muestra esquemáticamente en la figura. Los recuadros rojos representan la unidad de repetición y las marcas azules representan los sitios de corte de la endonucleasa de restricción. En este diagrama, solo se muestran tres variantes diferentes (alelos) para el locus VNTR, pero a menudo hay 50 o más alelos diferentes en los loci VNTR humanos.


La fuerte influencia de VNTR en la búsqueda de talentos hereditarios para la altura es muy clara. Por ejemplo, la tasa de “tartamudeo” en el gen ACAN para la proteína agrecano, que desempeña un papel importante en la masa intercelular del cartílago, es responsable de las diferencias en la altura corporal de 3,2 centímetros. Hasta ahora se sabe que la forma larga de agrecano une más agua en la masa intercelular. Cómo se relaciona con una mayor altura corporal, pero no está claro.

Resultado estudios publicados en ciencia no se puede interpretar en el sentido de que los SNP son inútiles para nosotros y todo está oculto en VNTR. Resulta que ambos tipos de variantes genéticas, SNP y VNTR, pueden interactuar entre sí y el efecto resultante depende de su interacción o desajuste. Sin embargo, VNTR ya no se puede ignorar. ¡Hasta las ortigas detrás del garaje!

Literatura

Ronen E. Mukamel, et al .: “Los polimorfismos repetidos que codifican proteínas dan forma fuertemente a diversos fenotipos humanos”, Science 24 de septiembre de 2021, Vol 373, Número 6562, DOI: 10.1126 / science.abg8289

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