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La combinación de fármacos dirigidos muestra una actividad sin precedentes en algunos tumores cerebrales agresivos

by notiulti

Una combinación de dos medicamentos contra el cáncer dirigidos mostró una actividad “clínicamente significativa” sin precedentes en pacientes con tumores cerebrales que portaba una mutación genética rara, según un informe de ensayo clínico realizado por investigadores del Instituto de Cáncer Dana-Farber.

La combinación de fármacos, que bloqueó una vía de señalización del crecimiento celular hiperactivo, redujo los tumores en un 50% o más en un tercio de 45 pacientes con gliomas de alto grado difíciles de tratar, incluidos los glioblastomas, el tumor cerebral más agresivo. Los pacientes fueron seleccionados para el ensayo porque sus tumores portaban una mutación genética conocida como v600E en el gen BRAF. Esta mutación se encuentra en solo dos a tres por ciento de los pacientes con gliomas de grado alto, pero se encuentra hasta en el 60% de ciertos tipos de gliomas de grado bajo. El estudio incluyó a 13 pacientes con gliomas de bajo grado. De esos pacientes, nueve tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento con la combinación de fármacos, para una tasa de respuesta del 69%.

“Esta es la primera vez que se ha demostrado que un fármaco dirigido funciona en el glioblastoma en un ensayo clínico”, dijo Patrick Wen, MD, primer autor del informe en La Oncología Lancet y director de la Centro de Neuro-Oncología en Dana-Farber. Con todos los tratamientos de quimioterapia actuales para los glioblastomas, la tasa de respuesta no es mejor que el cinco por ciento, dijo, lo que contrasta con la tasa de respuesta del 33 por ciento lograda con la combinación. La tasa de respuesta fue incluso mayor, alrededor del 40%, en pacientes menores de 40 años, según Wen.

Los dos fármacos emparejados en el estudio fueron dabrafenib y trametinib. Ambos fármacos se dirigen a proteínas en la vía MAPK, una cadena de señalización de proteínas que actúa como un interruptor para el crecimiento celular y puede quedarse atascado en la posición “encendida”, provocando un crecimiento descontrolado que conduce a tumores.

Tres pacientes tuvieron respuestas completas (sus tumores ya no se podían ver en la exploración por imágenes) y 12 tuvieron una reducción parcial de sus tumores. Los pacientes no se curaron, pero los que respondieron a los fármacos experimentaron beneficios notablemente duraderos: según una evaluación, la duración media de la respuesta fue de 13,6 meses y, según otra evaluación, fue de 36,9 meses.

Los hallazgos provienen de un estudio de fase 2 en curso llamado ROAR (Investigación agnóstica de oncología rara) que ha estado inscribiendo pacientes desde 2014 en 27 centros de cáncer comunitarios y académicos en 13 países. El estudio es un ensayo denominado “cesta”, que busca inscribir a pacientes que comparten una característica tumoral común, en este caso la mutación BRAF v600E, aunque pueden tener una variedad de cánceres diferentes. El estudio ROAR incluye pacientes con cánceres de tiroides y vías biliares, tumores del estroma gastrointestinal, leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, tumores cerebrales de glioma de grado bajo y alto, y otros. El estudio está diseñado para determinar la tasa de respuesta general de dabrafenib combinado con trametinib en pacientes con cánceres con mutación BRAF V600E. La proteína BRAF es una proteína quinasa de señalización del crecimiento que desempeña un papel en la regulación de la vía de señalización de MAPK. Las mutaciones de BRAF V600E impulsan el cáncer al activar la vía MAPK, que está formada por muchas proteínas, lo que da como resultado un crecimiento celular descontrolado y el desarrollo de un tumor.

Los fármacos utilizados en este estudio, dabrafenib y trametinib, son fármacos orales que bloquean partes de la vía de señalización hiperactiva de MAPK. Dabrafenib inhibe una enzima, B-Raf, y trametinib inhibe moléculas llamadas MEK1 y MEK2, que son parte de la vía MAPK. Se han utilizado en combinación para tratar el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de tiroides.

Los gliomas son cánceres que se originan en la glía, las células de sostén del cerebro, no en las neuronas cerebrales en sí mismas. Los gliomas comprenden alrededor del 80 por ciento de todos los tumores cerebrales malignos. Algunos son gliomas de bajo grado de crecimiento lento, mientras que otros son gliomas agresivos de alto grado, incluidos los glioblastomas que son difíciles de extirpar y casi siempre recurren. No hay avances importantes en el tratamiento de los gliomas en los últimos años, dijeron los autores del informe, pero ha habido informes aislados de la combinación de dabrafenib y trametinib que muestran actividad en los gliomas. Su informe del estudio ROAR “es la primera vez que una combinación de un inhibidor de BRAF (dabrafenib) y un inhibidor de MEK (trametinib) han mostrado una actividad notable en estos gliomas difíciles de tratar, incluidos los glioblastomas que históricamente han mostrado resistencia a las terapias. “

Si bien los medicamentos solo ayudaron a los pacientes cuyos tumores portaban la rara mutación V600E, Wen dijo que los resultados fueron alentadores “porque la gente estaba empezando a pensar que nunca tendrá ninguna terapia dirigida para el glioblastoma”. Añadió que existe evidencia emergente de que puede haber otros objetivos en los gliomas que podrían ser bloqueados por medicamentos de diseño.

Referencia: Wen PY, Stein A, Bent M van den y col. Dabrafenib más trametinib en pacientes con glioma de bajo y alto grado (ROAR) mutante BRAFV600E: un ensayo multicéntrico, abierto, de un solo brazo, fase 2, en canasta. Lancet Oncol. 2021; 0 (0). doi: 10.1016 / S1470-2045 (21) 00578-7

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