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Fragmentos de proteína potencialmente neurotóxicos del SARS-CoV-2

by notiulti

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que es el virus responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se dirige principalmente a los órganos respiratorios, ya que se reproduce en, y posteriormente daña y mata, estas células epiteliales. . Esto conduce a una inflamación generalizada y una disfunción inmunológica, incluidos problemas como las tormentas de citocinas.

Además de estos efectos adversos del COVID-19, muchos pacientes también informarán síntomas neurológicos como pérdida de memoria, problemas de salud mental, así como trastornos cognitivos y psiquiátricos. Estos se notifican con mayor frecuencia en pacientes que sufren de ‘COVID prolongado’, donde los síntomas persisten mucho después de la infección inicial.

Estudio: Péptidos amiloidogénicos neurotóxicos identificados en el proteoma del SARS-COV2: posibles implicaciones para los síntomas neurológicos en COVID-19. Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock.com

En un estudio reciente publicado en el servidor de preimpresión bioRxiv*, Investigadores de la Universidad de La Trobe investigan fragmentos de péptidos potencialmente amiloidogénicos que podrían ser neurotóxicos en un esfuerzo por explicar algunos de los síntomas neurológicos asociados con COVID-19 y COVID largo.

Sobre el estudio

En el estudio actual, los investigadores utilizaron dos algoritmos diferentes para predecir secuencias de péptidos que mostraban una tendencia a formar conjuntos amiloides ricos en beta. TANGO es un algoritmo utilizado para predecir regiones de nucleación de agregación en cadenas polipeptídicas que se despliegan, asumiendo que las regiones de agregación están dentro del núcleo hidrofóbico, mientras que ZIPPER predice hexapéptidos dentro de secuencias polipeptídicas más grandes.

Cuando se aplicó la herramienta ZIPPER para abrir el marco de lectura 6 (ORF-6), mostró más de diez opciones de ventanas de seis residuos. Estos se redujeron utilizando también el algoritmo TANGO, que dejó dos regiones que se predice que serán altamente propensas a la agregación, de las cuales se incluyen I14LLIIMR y D30YIINLIIKNL.

Se eligió ILLIIM como el primer candidato, ya que se parece mucho a una secuencia de lisozima de clara de huevo de gallina, que también se ha visto que es altamente amiloidogénica. Los gráficos de TANGO para ORF-10 muestran que la secuencia principal propensa a la agregación son los residuos F11TIYSLLLC; sin embargo, ZIPPER no lo confirmó.

A continuación, los investigadores eligieron el octapéptido R24NYIAQVD debido a su par de residuos zwiteriónicos RD, que parece mejorar fuertemente la asociación interpeptídica. ZIPPER también predijo que un hexapéptido dentro de RNYIAQVD era altamente amiloidogénico. Luego, los científicos decidieron sintetizar e investigar RNYIAQVD e ILLIIM.

Hallazgos del estudio

Las imágenes de microscopía de fuerza atómica (AFM) y microscopía electrónica de transmisión (TEM) muestran que ambos péptidos pueden ensamblarse en conjuntos cristalinos en forma de agujas en tan solo dos horas a concentraciones significativas. Ambos péptidos tienden a apilarse uno encima del otro para formar estructuras no fibrilares multilaminares, lo que ocurre con más frecuencia en RNY1AQVD que en ILLIIM.

ILLIM varía entre 4-9 nanómetros (nm) de altura, mientras que RNY1AQVD tiene una altura promedio de 5,5 nm. ILLIIM también es muy ancho, alrededor de 2-3 micrones de largo.

El análisis estadístico de las anchuras de las fibrillas y las longitudes de los contornos reveló que ambos péptidos muestran una distribución heterogénea de las anchuras de las fibrillas y una distribución bifásica de las longitudes, con dos subpoblaciones amplias centradas alrededor de 1 y 3 micrómetros (µm). La naturaleza amiloide de los dos conjuntos se confirmó además mediante espectros de dispersión de rayos X de gran angular (WAX), con ambos péptidos que poseen una serie de picos de Bragg fuertemente difractantes, incluido un pico característico en 1.38A-1, que corresponde a un d- espaciado de A que es indicativo de ensamblaje amiloide de hojas beta extendidas.

Los investigadores argumentan que su hipótesis de que estos dos fragmentos de transcripción viral son tóxicos para las neuronas humanas está respaldada por sus hallazgos. Este potencial neurotóxico está corroborado por informes anteriores sobre las capacidades neuroinvasivas del SARS-CoV-2, junto con las similitudes de los síntomas con la enfermedad de Alzheimer y la detección previa de cualquier ensamblaje amiloide impulsado por otros virus.

Los ensayos citotóxicos de los dos péptidos contra una línea celular de neuroblastoma de origen humano (SH-SY5Y) revelaron que ambos conjuntos eran altamente tóxicos después de 48 horas de incubación con el péptido diana. Se observó que concentraciones tan bajas como 0,05 / 0,04 milimolar (mM) mataban más del 50% de las líneas celulares, que a menudo se utilizan como línea celular modelo para estudiar trastornos neurodegenerativos.

Ensayos de citotoxicidad de conjuntos de RNYIAQVD e ILLIIM en un rango de concentraciones. Las barras de error representan 1 desviación estándar. Análisis estadístico realizado mediante ANOVA de una vía con comparación de Tukey. NS = Sin significación estadística, ** = p <0,0005, *** = p <0,0001.

Conclusiones

Los científicos instan a que se realicen más investigaciones sobre la presencia de agregados amiloides del SARS-CoV-2 en el sistema nervioso central (SNC) de los pacientes con COVID-19 y sugieren que estos pueden ser responsables de algunos de los síntomas neurológicos observados en estos pacientes. Esto explicaría algunos de los síntomas observados en el ‘COVID prolongado’, en el que los pacientes sufren una amplia variedad de síntomas, que incluyen anosmia prolongada, fatiga, depresión, tinnitus de ansiedad y dolores de oído.

Esta información podría ayudar a informar a los trabajadores de la salud e investigadores, así como posiblemente conducir a un tratamiento o tratamiento preventivo para ayudar a prevenir que estos síntomas se desarrollen en otras personas.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida

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