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Carrera armamentista evolutiva | Universidad de Recursos Naturales UC Berkeley Rausser

by notiulti

Estudiante graduado Kristen LeGault y profesor asistente Semilla de Kimberley, ambos en el Departamento de Biología Vegetal y Microbiana, se especializan en la evolución de patógenos humanos y los virus que infectan a las bacterias, conocidos como fagos.

En asociación con el Centro Internacional de Investigación de Enfermedades Diarreicas en Bangladesh, el laboratorio investiga epidemias Vibrio cholerae, una bacteria que causa infecciones de cólera en humanos. El cólera desarrolla defensas contra los fagos y, a su vez, los fagos se adaptan para superar las defensas bacterianas a través de rondas continuas de coevolución. El laboratorio aísla la bacteria del cólera y sus virus de muestras de heces de pacientes de Bangladesh, donde los brotes de cólera son comunes, para comprender mejor la relación genética y evolutiva entre los fagos y el cólera.

Al examinar los aislados de cólera para determinar la sensibilidad a los fagos, LeGault y Seed descubrieron que una cepa de cólera se había vuelto inesperadamente resistente a la infección por los fagos. Su análisis condujo a un descubrimiento clave sobre la defensa antibiótica y antiviral en el cólera, así como la adaptación de fagos. Los resultados, que aparece en la edición del 30 de julio de Ciencia, describen un mecanismo importante detrás de la lucha evolutiva, con implicaciones para el tratamiento de los brotes de cólera y otros patógenos bacterianos.

Evolución de fagos y bacterias

Al igual que en los animales y las plantas, las especies bacterianas como el cólera tienen sus propios virus depredadores llamados fagos o bacteriófagos. Este grupo de virus infecta específicamente a las bacterias, de la misma manera que ciertos virus se dirigen específicamente a una especie animal pero no a otras. Según algunas estimaciones, la población mundial de fagos supera en diez veces a las bacterias que infectan.

Las bacterias como el cólera han desarrollado varias estrategias sofisticadas para neutralizar los virus, pero los fagos evolucionan constantemente alrededor de estas defensas. En una carrera armamentista evolutiva en curso, el cólera acumula resistencia a sus fagos, y los fagos desarrollan mecanismos que le permiten eludir la resistencia bacteriana e infectar el cólera.

Al aislar las bacterias del cólera y los fagos de los pacientes y estudiar cómo interactúan en el laboratorio, los investigadores pueden controlar los factores de confusión como la temperatura, el pH e incluso otros microbios. Esta comprensión básica les informa sobre cómo los virus y las bacterias interactúan en los entornos naturales y en los seres humanos.

Convencionalmente, la mera presencia de fagos que se dirigen al cólera en humanos y el medio ambiente, por ejemplo, en agua estancada o insalubre donde se encuentran bacterias y fagos, y por la cual los humanos están expuestos por primera vez a las infecciones por cólera, se ha considerado un factor de control la propagación de los brotes de cólera.

Con su nueva publicación, Seed, LeGault y sus coautores muestran que si un fago puede controlar una población bacteriana es mucho más complejo y depende en gran medida de adaptaciones genéticas tanto en bacterias como en fagos.

Comprender las resistencias a los fagos y a los antibióticos

Para averiguar qué había cambiado sobre el cólera para hacerlo resistente a la infección por fagos, el equipo, con la ayuda de la ex investigadora postdoctoral, la Dra. Steph Hays, comparó los genomas de los aislados que eran sensibles a los que eran resistentes. Para su sorpresa, los cambios en la sensibilidad de los fagos se acompañaron de cambios en la presencia e identidad de una región móvil del genoma conocida por conferir resistencia a los antibióticos en el cólera: SXT ICE. Estaban entusiasmados al descubrir que las diferentes versiones de SXT ICE protegen de diferentes fagos, lo que sugiere que los fagos podrían desarrollar contraadaptaciones a ciertos SXT ICE y pueden desempeñar un papel en las fluctuaciones de la abundancia de SXT ICE observadas en sus muestras de pacientes. De hecho, al buscar fagos que puedan superar las defensas del cólera, encontraron una nueva proteína codificada por fagos que bloquea la acción de uno de los SXT ICE más comunes. Durante su período de muestreo, LeGault y Seed encontraron claros ejemplos de coevolución en aislados de pacientes humanos.

Para abordar si los ICE SXT pueden albergar resistencias de fagos en el cólera fuera del período y la región de recolección de muestras, los investigadores obtuvieron la ayuda del científico Angus Angermeyer, quien reunió y analizó un total de 2600 genomas de cólera para detectar la presencia de ICE SXT, el mayor número para cualquier estudio de cólera hasta la fecha. Descubrieron que los ICE SXT, que confieren resistencias a los fagos, son frecuentes en el cólera, y pueden surgir nuevos ICE SXT y volverse dominantes en períodos de tiempo relativamente cortos.

Los SXT ICE son importantes para la evolución bacteriana porque pueden transferirse rápidamente a nuevas células a través de un proceso llamado transferencia horizontal de genes (HGT). En lugar de evolucionar lentamente por mutación y selección, la HGT permite que las bacterias adquieran un conjunto completo de funciones nuevas a la vez. Los SXT ICE pueden moverse entre bacterias, incluso entre organismos relacionados lejanamente. Si una bacteria con un SXT ICE se estresa, el SXT ICE toma la señal de estrés como una señal para salir de un huésped enfermo. LeGault, quien es el autor principal del estudio, tenía curiosidad por saber si la infección por fagos podría actuar como un estrés que le diría al SXT ICE que comience a movilizarse. Esta investigación confirmó que “cuando una célula de cólera se infecta con fagos, estimula la transferencia del SXT ICE, lo que hace que la bacteria receptora sea resistente tanto a los fagos como a los antibióticos”.

La cuestión de la terapia y el tratamiento con fagos.

Los científicos utilizaron fagos para controlar bacterias peligrosas y patógenas antes de la existencia de antibióticos. Con el desarrollo de la penicilina en 1928, el primer antibiótico producido y distribuido en masa, los antibióticos reemplazaron a los fagos debido a su eficacia para controlar las infecciones bacterianas.

Pero en las últimas décadas, debido a su uso excesivo, los antibióticos se han vuelto cada vez más ineficaces en el tratamiento de infecciones. Dado que la resistencia a los antibióticos ha superado al tratamiento con antibióticos, los investigadores están buscando nuevamente los fagos para combatir las infecciones. (Algunos centros médicos ahora confían en los fagos para tratar las infecciones más extremas, como último esfuerzo en el que las infecciones resistentes a los antibióticos casi con certeza serán fatales. Actualmente, este tratamiento no se usa ampliamente en la comunidad médica).

Estos hallazgos recientes, dice LeGault, advierten contra la aplicación de fagos para tratar infecciones causadas por bacterias que se sabe que albergan SXT ICE.

“Ahora tenemos una imagen de que, si está tratando el cólera, ciertos antibióticos y fagos estimularán la transferencia de SXT ICE, lo que puede crear problemas en nuevas células e incluso para tratar otras bacterias”, dice LeGault. “Una cosa que no se debe hacer es aplicar un fago con fines terapéuticos o profilácticos y terminar empeorando las cosas”.

“Las bacterias van a desarrollar resistencia a los fagos de la misma manera que desarrollan resistencia a los antibióticos, por lo que si las usamos terapéuticamente, la resistencia bacteriana a estos fagos es potencialmente un gran problema”, dice Seed.

Aún así, al explicar los mecanismos con los que interactúan los fagos y las bacterias, la investigación de LeGault y Seed podría mejorar el tratamiento con fagos modificados genéticamente. Por ejemplo, LeGault dice que los fagos podrían modificarse para expresar proteínas inhibidoras, permitiendo el uso de fagos para controlar un espectro más amplio de cepas de cólera y otros patógenos bacterianos.

Seed dice que la investigación destaca la profunda necesidad de comprender cada patógeno bacteriano y sus fagos en un nivel fundamental, porque puede informar cómo tratar a un paciente, si se desarrollará resistencia y cómo, y cómo los fagos podrían superar las barreras de resistencia de una bacteria. “Nuestro descubrimiento ha demostrado que, como punto de partida, una comprensión más fundamental de la genética y las relaciones evolutivas debe informar el tratamiento si ese tratamiento va a ser eficaz”, dice ella.

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